纤维板层肝细胞癌是一种罕见的原发性肝脏恶性肿瘤，多见于无肝硬化的年轻患者。其恶性程度较原发性肝细胞癌低，且肿瘤常较局限。如早期发现、早期手术切除，预后较好。其标准治疗是手术，如果无法手术或肿瘤细胞出现扩散则需要化疗。由于这类肿瘤极为罕见，我们对它的了解还非常有限。

来自美国哈佛大学医学院的研究团队在The Lancet上发表了题为“Abscopal response in a patient with fibrolamellar hepatocellular carcinoma following radiotherapy”的文章，报道了一例纤维板层肝细胞癌病例，显示放疗后患者出现了远端效应（abscopal response）。

病例剖析

该病例是一名患纤维板层肝细胞癌的17岁少年，因在常规监测成像中发现右侧肺门和双肺复发而接受治疗，没有报告任何症状。患者初诊于13岁，表现为右上腹疼痛，并进行了极限肝脏切除术（extreme liver resection），随后接受了多个周期的化疗，达到了首次缓解。

在接下来的3年里，他持续发生腹膜和脑转移，不得不接受更多的化疗、手术和放疗。再次复发时，医生进行了活检，从患者的右侧肺门和右肺实质获得了确证性组织病理学样本。研究人员对先前取样的腹膜病变进行了融合基因检测和DNA测序，证实了DNAJBI-PRKACA嵌合融合，肿瘤突变负荷为每Mb 8.4个突变。

在开始免疫治疗之前，肺样本的免疫组织化学染色证实了明显的CD45+细胞浸润（73%的CD3+）、PD-1染色阳性和局部的PD-L1阳性染色。医生计划给予PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗，并同时用调强放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）治疗右侧肺门中的肿物，总剂量达48Gy。

经过三个月的治疗，患者右侧肺门部分缓解，现有肺结节缩小。经过6个月的帕博利珠单抗治疗，剩余的肺结节完全缓解（如下图所示）。

图1. AB显示治疗前正在进展的肺结节；CD显示右肺门外束放射治疗域；EF显示治疗6个月后放射治疗域外的肺结节消退。

在接受帕博利珠单抗治疗12个月后，患者出现了与治疗相关的肺炎，在开始服用类固醇后逐渐消退。重新开始使用帕博利珠单后，肺炎症状复发，因此在患者接受了25个周期的治疗后停用了帕博利珠单抗。完全缓解持续了18个月，患者因为切除术引起的进展性肝功能障碍接受了肝脏移植。患者的肿瘤在移植后的四年内保持完全缓解的状态，未再复发。

纤维板层肝细胞癌对免疫检查点抑制剂类药物的反应通常较差，而本例患者在免疫治疗的同期接受了放疗，这两种治疗或许具有协同效应，实现了持续的深度缓解。

纤维板层肝细胞癌的分子特点

纤维板层癌（FLC）主要发生在没有肝病史的青少年和年轻人中，与其他类型的肝肿瘤明显不同。“纤维板层”一词来源于在显微镜下检查肿瘤组织时观察到的独特纤维带（薄层）（见下图）。在疾病的早期阶段，患者通常没有症状，患者的肝功能是正常的，因此当发现癌症时，它可能已经扩散到肝脏之外。

图2. 纤维板层癌的特点

现有的研究显示，FLC病例都有一个共同的驱动因素：蛋白激酶A（PKA）。PKA在生长和代谢等多种细胞过程的化学信号传导中起着至关重要的控制作用。绝大多数FLC肿瘤的PKA出现异常，由DNAJB1和PRKACA基因融合引起（见下图）。这种独特的融合基因于2014年由洛克菲勒大学的研究人员发现，并得到了其他研究人员的证实。

图3. 纤维板层癌的分子机制

当染色体在分裂和重组时出现错误，就会形成融合基因。DNAJB1和PRKACA基因都位于19号染色体的短臂上，由于400kb的缺失，发生了框内融合（in-frame fusion）。这种“驱动”基因导致肿瘤中产生新的融合蛋白。在生成的融合或嵌合蛋白中，PKA一端的一小部分被一段无关的蛋白质取代，称为DNAJ（热休克蛋白40，HSP40）。这种DNAJ-PKAc的“嵌合体”保留了PKA的基本化学活性。然而，这种融合却改变了酶，从而促进了纤维板层癌的发生。

由于这种融合发生在绝大多数FLC病例中，因此对原发性肝肿瘤进行DNAJB1-PRKACA融合检测目前是确认FLC的方法。科学家们目前正在研究这种融合基因是如何导致癌症发展的，从而开发新的治疗方法。

远端效应的归因

“abscopal”一词最早出现于20世纪50年代，用于描述局部治疗的全身效应。随后，这个词的概念更加细化，用于描述局部癌症定向治疗（如治疗性放疗、冷冻治疗、射频消融）和病灶内免疫治疗（如溶瘤病毒治疗）后肿瘤的远端消退。

随着学界对抗肿瘤免疫的认识加深，远端效应的机制得以被阐明：局部治疗可以导致免疫原性细胞死亡、肿瘤新抗原的摄取和呈递，以及肿瘤特异性T细胞的激活，这些被激活的T细胞随着血液循环到达远端的转移灶，带来了局部治疗域之外的远端反应。远端效应在临床实践中很少见，在儿科肿瘤学中更为罕见，因为儿科患者对疾病的免疫识别和反应普遍较差。

最初学界预期，随着新的癌症免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的加入，远端反应会变得更加频繁。然而随机试验表明，真正发生的远端反应仍然比较少见。区分免疫治疗的全身反应和真正的远端效应并不容易，因此，开发生物标志物来监测抗肿瘤免疫反应，以及更好地确定反应算法来评估局部癌症治疗的全身效应显得尤为重要。

结语：

在本病例中，由于同时使用了帕博利珠单抗，所以很难明确归因疗效有多少是来自放疗的远端效应，有多少是来自免疫检查点抑制剂的全身反应。不过，本病例为儿童肿瘤治疗提供了新思路，尤其对免疫原性较低的罕见肿瘤，联合治疗可能通过增强抗肿瘤免疫突破传统疗法局限，为临床探索提供重要参考。

我们对肿瘤免疫的认识还有很多提升空间，相信科学的持续进步能让更多肿瘤患者获益于新兴疗法。

参考资料：

1.Schoenfeld, Jonathan D., Daphne A. Haas-Kogan, and Allison F. O'Neill. "Abscopal response in a patient with fibrolamellar hepatocellular carcinoma following radiotherapy." The Lancet 404.10471 (2024): 2603-2604.

2.Dinh, Timothy A., et al. "A framework for fibrolamellar carcinoma research and clinical trials." Nature reviews Gastroenterology & hepatology 19.5 (2022): 328-342.

撰稿丨MaxTom

编辑丨潇然、红姐

运营｜瑜瑜

图源｜文心一言、健康凯歌研究院